齊多夫定口服溶液

齊多夫定口服溶液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：齊多夫定口服溶液
商品名稱：克艾斯
英文名稱：Zidovudine Oral Solution
漢語拼音：Qiduofuding Koufurongye
【成份】齊多夫定
【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄明微黏液體，有水果香，味微苦。
【適應癥】
齊多夫定與其他抗-逆轉錄病毒藥物聯合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。
【規格】100ml：1g
【用法用量】1、成人用藥劑量口服，本品與其他抗-逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2-3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低于1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。
2、用于預防母—嬰傳播的劑量下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用于妊娠婦女（孕周＞14周）的推薦劑量是每日500mg（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨后繼續靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結扎。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服液。每6小時服藥一次。生后12小時內開始給藥并持續服至6周。不能口服的嬰兒應靜給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。
3、血液系統不良反應患者的劑量調整對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數降至0.75109～1.0109/1的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。
4、腎功能損害者的用藥劑量與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300-400mg為合適的劑量。治療中應根據患者的血液學參數及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6～8小時100mg。
5、肝功能受損者的用藥劑量從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度，醫師應特別注意患者有無不耐受的征象，并適當調整和/或延長用藥間隔。
【不良反應】1、成人最嚴重的不良反應包括貧血（必要時輸血），嗜中性粒細胞減少癥和白細胞減少。當高劑量用藥（1200-1500mg/天）或晚期HIV患者（尤其是治療骨髓儲量少的患者），特別是CD4+細胞數低于100/mm3患者易出現上述不良反應。必要時減少用藥量或停止治療（參照用法用量）。用本品治療前嗜中性粒細胞數、血紅蛋白和血清中維生素B12低的患者，與對乙酰氨基酚同用的患者（參照藥物相互作用），嗜中性粒細胞減少癥發生率增加。大規模安慰劑對照臨床研究中常見的其他不良反應包括惡心、嘔吐、厭食、腹痛、頭痛、皮疹、低燒、肌痛、異感癥、失眠、不適、虛弱、消化不良。其中惡心是應用齊多夫定時最常見的不良反應，其他不良反應發生率報道的并非均比安慰組高。晚期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嚴重頭痛、肌痛、失眠。早期HIV患者用本品治療時常見的不良反應有嘔吐、厭食、不適或虛弱。其它出現的不良反應包括思睡、腹瀉、頭暈、多汗、呼吸困難、腸胃脹氣、味覺異常、胸痛、智力下降、焦慮、尿頻、抑郁癥、全身疼痛、寒戰、咳嗽、蕁麻疹、騷癢和流感樣綜合癥。這些不良反應和其它偶見不良反應發生率安慰劑組和治療組相似。安慰劑對照研究和開放研究表明服用本品幾周后惡心和其它常見不良反應發生率都會降低。服用本品的患者有可能出現下列事件：肌病；各類血細胞減少伴隨骨髓再生不良和單一的血小板減少癥；乳酸中毒；肝病如伴有脂肪變性的嚴重的肝腫大；血中肝酶濃度和膽紅素升高；胰腺炎；指甲、皮膚和口腔粘膜色素沉著。上述癥狀可能是疾病發展的表現也可能是服用本品出現的不良反應。上述癥狀和應用本品之間的關系很難判定，特別是晚期HIV病患者應用本品治療時。如果癥狀嚴重，減少或暫停本品治療也許有助于判定和處理這些癥狀。在開放試驗中報道有患者出現驚厥和其它腦病。很難判定這些事件和使用本品之間的關系。重要證據表明本品對于HIV有關的神經系統紊亂有全面的益處。
2、兒童因缺乏安慰劑對照，感染HIV的兒童患者的不良反應資料僅限于開放研究。同成年人一樣，最嚴重的不良反應包括貧血癥（必要時輸血），嗜中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥。必要時調整劑量（參照用法用量）兒童應用本品的不良反應和成人應用本品的不良反應相似。
3、聯合用藥的不良反應本品和HIVD聯合用藥的安全性資料有限。醫師應全面掌握HIVD性質和有關的不良反應。
【禁忌】本品禁用于已知對齊多夫定或制劑中任何成份過敏者。本品禁用于中性粒細胞計數異常低下（0.75109/1）者或血紅蛋白水平異常低下（7.5g/dl或4.65mmol/L）者。
【注意事項】應提醒患者注意其同時應用的其它藥物的不良反應。應告誡患者該藥尚未被證明能預防HIV通過性接觸或血液污染的傳播。齊多夫定不能治愈HIV感染，患者仍存在著與免疫抑制相關疾患的危險，如條件致病菌所致感染及惡性腫瘤等。雖然有實驗數據表明齊多夫定可減少條件致病菌感染及惡性腫瘤（包括淋巴瘤）的發生機率，但證據尚不夠充分。對于HIV感染晚期患者，目前的研究結果表明，接受齊多夫定治療組與未接受治療組患淋巴瘤的機率是相同的。對于長期接受齊多夫多定治療的早期HIV感染患者，其患淋巴瘤的機率尚不清楚。應提醒那些在懷孕期間使用齊多夫定預防HIV的母嬰傳播，盡管進行了治療，但在某些病例中仍有發生母嬰傳播的可能。應用本品時，應特別注意血液學不良反應。對于晚期HIV感染患者，接受齊多夫定治療會出現貧血（通常于用藥6周后出現，有時出現較早），中性粒細胞減少（通常于用藥4周后出現，有時出現較早）及白細胞減少（通常繼發于中性粒細胞減少）等不良反應。這些現象常見于高劑量（1200-1500mg/日）和治療前骨髓功能儲備不好的患者，特別是對于晚期HIV患者，應仔細監測血液學參數。對于晚期HIV病患者，建議治療開始后的3個月內，至少每2周查一次血常規，3個月后，至少每月檢查一次。對于先前骨髓儲備量少的患者，用藥時應特別小心，起始劑量應降低。對于早期HIV感染患者（通常骨髓功能儲備較好），血液學不良反應的發生率較低，根據患者的整體情況，可適當降低血常規的監測頻率，例如可每1～3月一次。血紅蛋白低于基礎水平25%，中性粒細胞數低于基礎水平50%時，應增加檢查次數。出現嚴重貧血或骨髓抑制時，如血紅蛋白水平低于7.5g/dl（4.65mmol/l）～9g/dl（5.59mmol/l）或中性粒細胞計數低至0.75109～1.0109/L，則應減少每日劑量直至有骨髓恢復的跡象；否則，應停止用藥（2～4周）以促進骨髓恢復。通常在減少用藥劑量兩周內，骨髓得到恢復。對于出現重癥貧血的患者，在進行劑量調整的同時，應予以輸血治療。應用本品時，應特別注意乳酸酸中毒及重度脂肪肝。有報道單獨或聯合應用抗逆轉錄病毒核苷酸類似物治療HIV感染，包括齊多夫定，會出現乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的嚴重不良反應。大多數病例出現于女性患者。對于任何接受齊多夫定的患者均應給予上述警告，特別是具肝臟疾患已知危險因素的患者。對于在用齊多夫定治療的患者，如在臨床上或試驗室檢查中出現乳酸酸中毒或肝毒的征象，則應停止用藥。應用本品時，應注意對于駕駛和機械操作能力的影響。目前尚無齊多夫定對駕駛及操作能力影響的研究報道。從該藥的藥理學特性無法進一步推測該藥對上述行為的影響。然而，當評估患者駕駛或操作機械的能力時，應慮及患者臨床狀況及齊多夫定的不良反應。
【老年用藥】尚未對65歲以上的老年人的藥代動力學進行研究，目前尚無資料可以借鑒。但是對于老年患者，因出現與年齡相關的腎功能下降和血液學參數的改變等，建議在使用齊多夫定前和使用過程中，對病人進行相應的檢查。
【藥物相互作用】齊多夫定主要通過生成無活性的葡萄糖苷酸代謝物而被清除。那些主要通過肝臟代謝，特別是通過葡糖醛酸化作用而被清除的藥物有可能對齊多夫定的代謝產生影響。以下列舉的藥物間相互作用并不全面，僅列舉需加以注意的代表性藥物。有限的數據表明齊多夫定和利福平之間的相互作用使得齊多夫定的AUC減少48%±34%，其臨床意義尚不清楚。有限的數據表明丙磺酸通過抑制葡糖醛酸化的過程來延長齊多夫定的半衰期和增加血漿濃度-時間曲線的面積。在存在丙磺酸的情況下，葡萄糖苷酸（以及可能齊多夫定本身）的腎清除減弱。同時使用拉米夫定，可觀察到齊多夫定的Cmax（25%）有少許增加，但盡管如此，總暴露（AUC）并不明顯改變。齊多夫定對拉米夫定的藥代動力學無影響。某些接受齊多夫定治療的患者，苯妥英血藥濃度降低，而有一例其血液濃度反而升高，上述情況提示，在同時使用齊多夫定及苯妥英兩種藥物時，應嚴密監測苯妥英的血藥濃度。以下藥物，且并不局限于此，阿司匹林、可待因、嗎啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羥基安定、西咪替丁、安妥明、氨苯砜及Isoprinosine可以通過競爭性抑制葡糖醛酸化過程或直接抑制肝臟微粒體代謝而影響齊多夫定的代謝。當上述藥物與齊多夫定聯合應用，特別是長期應用時，應充分考慮引起藥物相互作用的可能。在體外，核苷結構類似物-利巴韋林可拮抗齊多夫定的抗病毒活性，應避免同時應用。與具有潛在腎毒性或骨髓抑制作用的藥物，如全身用噴他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、復方磺胺甲惡唑、兩性霉素、氟胞嘧啶、更昔洛韋、干擾素、長春新堿、長春花堿及阿霉素同時應用，特別在急性期治療時亦可以使齊多夫定產生不良反應的機率增加。如果上述藥物有必要與齊多夫定同時應用，則應特別小心，密切監測腎功能及血液學參數，必要時，其中一種或若干種藥物應減量。由于某些患者接受齊多夫定治療時臉有可能發生條件致病菌感染，故可考慮同時給予抗菌素預防治療。曾被用于預防治療的抗菌素包括：復方磺胺甲惡唑、噴他咪氣霧劑、乙胺嘧啶及無環鳥苷。有限的臨床數據還不能充分說明同時使用齊多夫定與這些藥物產生不良反應機率的增加。
【藥理毒理】藥理作用：
齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細胞內，齊多夫定在酶的作用下轉化為其活性代謝物齊多夫定5-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5-3磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。活性代謝物AztTP還是細胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據報道可嵌入到體外培養細胞的DNA中。體外HIV對齊多夫定的敏感性與臨床治療反應之間的關系尚在進一步研究中。由于體外敏感試驗尚未標準化，故實驗結果受方法學因素的影響差異較大。據報道，從長期接受齊多夫定治療患者體內分離出來的HIV在體外實驗中對齊多夫定的敏感度有所降低。目前的研究結果表明，相對于晚期HIV感染，早期HIV感染患者體外實驗中HIV對齊多夫定敏感度下降的機率高，幅度大。病毒對齊多夫定敏感的降低和對齊多夫定耐藥株的出現限制了臨床單藥治療的應用。體外試驗表明，齊多夫定與拉米夫定聯合應用時，本已對齊多夫定耐藥的病毒可因對拉米夫定耐藥性的出現而恢復對齊多夫定的敏感性。并且在體內試驗中，臨床有證據顯示齊多夫定與拉米夫定的聯合應用可延遲對齊多夫定耐藥性在抗-逆轉錄病毒的病人中的出現。有研究結果顯示，齊多夫定與許多其它抗HIV制劑，特別是拉米夫定，ddI，及α干擾素有療效疊加效應或協同作用，可更有效地抑制HIV在細胞培養中的復制。盡管如此，體外試驗表明，三種核苷類似物或兩種核苷類似物加一種蛋白酶抑制劑較比一種或兩種藥物聯合使用，可更有效地抑制HIV-I誘導細胞病變。國際上認可地指導原則（疾病控制和預防中心——1998年6月），推薦在意外暴露于HIV感染的血液事件中如：針刺傷，應立即給予齊多夫定和拉米夫定聯合治療（在1-2小時內）。在高危情況下，還應包括蛋白酶抑制劑。建議抗逆轉錄病毒預防持續4周。沒有關于暴露后預防的對照臨床研究，且支持數據有限，盡管立即給予抗逆轉錄病毒制劑治療，HIV感染仍有可能會發生。
【藥代動力學】1、成人藥代動力學齊多夫定經胃腸吸收良好，在臨床試驗的所有劑量水平下，其生物利用度均可達到60-70%。在一項I期臨床研究，每4小時口服齊多夫定（溶液劑）5mg/kg，其血漿穩態峰值濃度（Cssmax）及血漿穩態谷值濃度（Cssmin）的均值分別為7.1及0.4μM/l（或1.9及0.1μg/ml）。一項生物等效性的研究結果顯示，每4小時口服齊多夫定膠囊200mg，其Cssmax及Cssmin的均值分別為4.5μM/l（或1.2μg/ml）及0.4μM/I（或0.1μg/ml）。有關研究表明，靜脈注射齊多夫定其平均終末血漿半衰期為1.1小時，平均整體清除率為27.1ml/min/kg，平均表現分布容積為1.6L/kg體重。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率，表明其腎小管分泌活躍。齊多夫定在血漿及尿液中的主要代謝意物均為5’-葡萄糖苷酸齊多夫定，約50-80%的該藥以此代謝產物的形式經腎臟清除。靜脈給藥后，齊多夫定亦可代謝為3-氨基3-脫氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。對于肝、腎功能受損的患者，齊多夫定藥物代謝動力學資料尚很有限。目前尚無有關老年人齊多夫定藥物代謝動力學的研究資料。
2、兒童藥代動力學對于5個月以上兒童，齊多夫定的藥物代謝動力學特點與成人相似。對于所有研究劑量，齊多夫定的胃腸道吸收良好，其生物利用度為60-74%，平均65%?？诜R多夫定（溶液劑）120ml及180ml/m2，Cssmax分別為4.45Μm（1.19μg/ml）及7.7μM（2.06μg/ml）。靜脈給藥時，終末血漿半衰期及全身清除率的均值分別為1.5小時及30.9ml/min/kg。主要代謝產物為5-葡萄糖苷酸（衍生物），靜脈給藥后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代謝物的形式排泄至尿中。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率，這表明腎小管的分泌功能活躍。對于新生兒和較小嬰兒的藥代動力學的研究表明，14天以下的嬰兒，其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同時生物利用度增加，清除率降低，半衰期延長，但盡管如此，藥代動力學與成年人相似。
3、妊娠藥代動力學本品的藥代動力學在一項由8名妊娠后期婦女參加的試驗中進行了研究。隨著妊娠的進展，無證據顯示藥物蓄積。妊娠婦女的藥代動力學與非妊娠婦女相似。持續被動的藥物通過胎盤，使出生時嬰兒血漿中齊多夫定的濃度，與產時母體血漿濃度基本相同。
4、分布用藥2-4小時后，成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。有資料表明，齊多夫定可以通過胎盤，并可在羊水及胎兒血中檢出。齊多夫定曾在精液和乳汁中檢出。對于兒童，口服給藥0.5-4小時以后，齊多夫定腦脊液濃度/血漿藥物濃度的均值分別為0.52～0.85。在靜脈注射治療輸注1小時后的1～5小時內，腦脊液/血漿藥物濃度的均值為0.87。連續靜脈滴注，腦脊液/血漿藥物濃度的穩態均值為0.24。齊多夫定的血漿蛋白結合率相對較低（34～38%），目前尚無因競爭蛋白結合位點而出現藥物相互作用的報道。
【貯藏】避光，密閉置陰涼處保存。
【包裝】玻璃藥瓶包裝100ml×1瓶/盒
【有效期】暫定12個月

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