一個木桶能裝多少水，并不取決于最長的那塊木板,而取決于最短的那塊木板。這是大家非常熟悉的「木桶理論」。

　　如果以藥物為例，安全性是最需要關注的短板，一旦出現嚴重的不良反應，則無論長板（療效）多長多好，仍會因為短板而飽受詬病乃至退市。

　　回到我們今天的主題利巴韋林，這個抗病毒老藥近期因為不良反應而備受關注，這短板會對利巴韋林的臨床應用產生不良影響嗎？首先我們分析利巴韋林在抗病毒領域的地位。

　　問世逾30年

　　經典地位不容動搖

　　利巴韋林原名三氮唑核苷（圖 1），是核苷類廣譜抗病毒藥物，于 1974 年在國外上市，批準上市的劑型多為口服制劑和霧化吸入劑[1]。我國研制的利巴韋林于二十世紀 80 年代上市[2]，目前，國產批準上市的利巴韋林品種共有 16 種（不包含原料藥），包含氣霧劑、噴劑、片劑、含片、膠囊劑、分散片、顆粒、泡騰顆粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多種制劑。

　　圖 1. 利巴韋林分子結構式

　　利巴韋林進入人體后，其代謝產物可以作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，暫時阻止鳥氨酸合成途徑，阻斷病毒的復制與傳播，是一個廣譜核苷類抗病毒藥物。目前在國內批準用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎與支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮膚皰疹病毒感染、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性角膜炎等多種疾病。

　　在利巴韋林問世后的三十余年內，抗病毒領域可謂新秀迭出，抗流感病毒藥物、抗乙肝及丙肝病毒藥物、抗皰疹病毒藥物、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）藥物等層出不窮，但在廣譜抗病毒領域，仍只有利巴韋林、干擾素等區區幾種藥物，利巴韋林仍在人類抗病毒治療的主戰場仍發揮重要作用，讓我們回顧利巴韋林對抗治療高致病性的 β 屬冠狀病毒的幾場「硬仗」。

　　2004 年：嚴重急性呼吸綜合征（SARS）治療中有研究報道高劑量利巴韋林治愈 SARS 患兒[2] ，不過遺憾的是沒有更多深入的研究。

　　2020 年 2 月：《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第五版[3]開始推薦利巴韋林作為抗病毒試用聯合藥物，此后更新的試行第八版及修訂版中[4-5]中也建議其與其他兩種藥物聯合試用。

　　2021 年：《中國成人 2019 冠狀病毒病的診治與防控指南》[6]指出，含利巴韋林聯合用藥方案具有獲益證據。

　　除了對抗冠狀病毒以外，利巴韋林還被多項專家共識 / 權威指南推薦用于以下病毒性疾病的治療。

　　手足口病和腸道病毒 71 型感染。手足口病診療指南（2018 年版）[7]指出，利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應關注其不良反應和生殖毒性。腸道病毒 71 型感染重癥病例臨床救治專家共識[8]指出，利巴韋林體外試驗證實有抑制腸道病毒 71 復制和部分滅活病毒作用，可考慮使用，用法為 10～15 mg（kg/d），分 2 次靜脈滴注，療程 3～5 天。

　　皰疹性咽峽炎。皰疹性咽峽炎診斷及治療專家共識（2019 年版）[9]指出，不常規推薦利巴韋林治療皰疹性咽峽炎，利巴韋林靜脈滴注 10～15 mg/（kg·d）早期使用可能有一定療效，但若使用利巴韋林應密切關注其不良反應和生殖毒性。

　　慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南 2019 年版[10]指出，失代償期肝硬化患者可以考慮聯合利巴韋林治療（起始劑量為 600 mg/d，根據耐受性調整）。

　　從以上證據可以看出，老藥新用，30 多年來，利巴韋林在抗病毒戰場上并未掉隊，在不同領域都發揮著重要作用，且基于多項共識 / 指南的推薦可以看出，利巴韋林仍被推薦用于不同疾病的治療，但需要關注不良反應風險，老藥雖老，合理應用仍有良效。

　　事實上，國內外抗病毒治療上不斷嘗試的老藥利巴韋林，不僅未被臨床放棄，而且已悄悄走在跨界的路上。目前在國際上利巴韋林也越來越多地被用于治療癌癥的研究[11]。

　　如發表于 2019 年《Molecular Cancer Therapeutics》上的《The Use of Ribavirin as an Anticancer Therapeutic: Will It Go Viral?》一文中討論了，利巴韋林治療癌癥的主要靶點是 elF4E，通過直接結合或競爭性抑制發揮作用[12]（圖 2）。

　　圖 2. 利巴韋林的抗腫瘤作用機制

　　近年來，關于利巴韋林單用或聯合其他藥物治療濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、扁桃體和/或舌鱗狀細胞癌、人乳頭瘤病毒相關的惡性腫瘤等的相關探索研究已廣泛開展[11-12]（圖 3）。

　　圖 3. 利巴韋林治療腫瘤相關的臨床試驗

　　越來越多證據表明，利巴韋林并未因不良反應被邊緣化，甚至有望在抗癌治療中實現自己的第一次跨界。

　　獲益大于風險

　　這樣用利巴韋林靠譜

　　對于獲益明確的藥物，尋求更好的獲益大于風險的途徑是補齊安全性短板的可行方法，也是科學合理的用藥方式。因利巴韋林在體內消除緩慢，長期口服或注射給藥后，藥物在紅細胞中大量蓄積，可能導致血液系統等不良反應的發生[6]。基于利巴韋林口服或靜脈給藥帶來的不良反應，改善給藥方式和途徑則是比較好的突破口。在此方面，研發人員已經進行了充足的探索并獲取了一定療效。

　　氣霧劑給藥方式減少不良反應風險

　　相較于全身給藥，非吸入式腔道氣溶膠給藥噴入口腔、鼻腔后，70% 藥物可直接分布在口、鼻咽等病毒寄生的宿主細胞部位,局部藥物濃度高,起效迅速，抑制或殺滅病毒療效更佳[13]。由中華變態反應學會副主任委員、上海市變態反應學會主任委員、中華兒科學會呼吸學組副組長的洪建國教授牽頭的一項隨機、開放、平行對照的多中心研究[13]提示，相較于全身給藥，利巴韋林氣霧劑每日劑量僅相當于全身用藥 1/33, 平均每天量僅為 9.2 mg，5d 療程總計量不超過 46 mg，具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對肝腎等重要臟器損害小等優點。

　　用對裝置，事半功倍

　　與其他噴霧劑型相比，利巴韋林氣霧劑以四氟乙烷為拋射劑，不含氟利昂；氣霧劑閥門的設置可使每撳含利巴韋林 0.5 mg[14]，給藥更方便。《國家食品藥品監督管理局國家藥品標準》中提及通過撳壓閾門，利巴韋林藥液即呈霧粒噴出[15]。多項上市后研究提示，應用利巴韋林氣霧劑治療包括皰疹性咽峽炎、手足口病、小兒上呼吸道病毒性感染[13,16-17]在內的多種不同感染性疾病，具有療效確切、不良反應小的特點，能夠彌補利巴韋林全身應用導致不良反應的「短板」，讓老藥彌久歷堅，發揮良效。

　　總結

　　利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物，近年來既顯示了自己治療 β 屬冠狀病毒的潛力，也在多種病毒性疾病的治療中發揮重要作用，獲得了多項指南 / 共識推薦，還在抗腫瘤治療中悄悄實現著跨界。與全身用藥的不良反應相比，利巴韋林氣霧劑局部用藥、劑量更少、不良反應更少，是病毒性上呼吸道感染治療值得優選的劑型。規范使用、科學探索、理性看待，或許利巴韋林這一老藥會帶來更多可能性。

　　參考文獻

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　　[3]. 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）. 

　　[4]. 新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版).

　　[5]. 新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）.

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　　[10]. 中國醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會. 丙型肝炎防治指南（2019年版）. 中華臨床感染病雜志, 2019, 13(1):1-18.

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　　[14].  利巴韋林氣霧劑說明書，修改日期：2019年01月15日.

　　[15]. 國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-255)-2003Z.

　　[16]. 張會平, 王麗, 錢繼紅, 等. 利巴韋林氣霧劑治療小兒手足口病的有效性和安全性研究. 中華當代兒科雜志, 2014, 16(3): 272-276.

　　[17]. 施競, 周鴻烈. 利巴韋林氣霧劑治療皰疹性咽峽炎臨床觀察.中國社區醫師2010, 12(225):42-43.