替硝唑片
替硝唑片使用說明書
- 【藥品名稱】
通用名稱：替硝唑片
英文名稱：Tinidazole tablets - 【成份】替硝唑
- 【性狀】本品為類白色片或淡黃色薄膜衣片。
- 【適應癥】
用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術后傷口感染；用于結腸直腸手術、婦產科手術及口腔手術等的術前預防用藥；用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、加得納菌陰道炎等的治療；也可作為甲硝唑的替代藥用于幽門螺桿菌所致的胃竇炎及消化性潰瘍的治療。 - 【規格】0.5g
- 【用法用量】口服。1.厭氧菌感染：一次1g，一日1次，首劑量加倍，一般療程5～6日，或根據病情決定。2.預防手術后厭氧菌感染：手術前12小時1次頓服2g。3.原蟲感染：（1）陰道滴蟲病、賈第蟲病：單劑量2g頓服，小兒50mg/kg頓服，間隔3～5日可重復1次。（2）腸阿米巴病：一次0.5g，一日2次，療程5～10日；或一次2g，一日1次，療程2～3日；小兒一日50mg/kg，頓服3日。（3）腸外阿米巴病：一次2g，一日1次，療程3～5日。
- 【不良反應】不良反應少見而輕微，主要為惡心、嘔吐、上腹痛、食欲下降及口腔金屬味，可有頭痛、眩暈、皮膚瘙癢、皮疹、便秘及全身不適。此外還可有中性粒細胞減少、雙硫侖樣反應及黑尿。高劑量時也可引起癲癇發作和周圍神經病變。
- 【禁忌】
對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質性中樞神經疾病患者禁用。
與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚沒有發現導致長期血液病的例子。
妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停止服藥3天內，暫停母乳喂養。 - 【注意事項】
1. 患者須知
患者應該被告知本品應與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應。食物不影響替硝唑口服生物利用度。
患者應該被告知在治療期及后3天內禁止飲用含酒精的飲料及含有乙醇或丙二醇的制劑，以避免可能發生的雙硫侖樣反應，如面部潮紅、腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心跳加速等。
患者應規范服用本品，漏服或沒有完成整個療程的治療可直接降低治療效果，可能導致細菌產生耐藥性。
2. 包括替硝唑在內的抗菌藥物僅用于細菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。
3. 具有相似化學結構的藥物，包括替硝唑，都被認為和各種神經系統癥狀有關，如頭暈、頭昏、共濟失調、外周神經病，以及較少見的驚厥。如果在本品應用過程中出現任何精神癥狀，請立即停止用藥。
4. 據報道，有些用替硝唑治療的患者出現痙攣發作和周圍神經病變的不良反應，后者主要特點是四肢麻木或感覺異常。
5. 使用替硝唑可能導致念珠菌性陰道炎。在臨床研究中，235個婦女使用替硝唑治療細菌性陰道炎，其中有11人（占4.7%）出現了陰道霉菌感染。
6. 對機動車駕駛及機械操作的影響
不需要特別注意。但是，如前述，具有相似化學結構的一類藥物，包括替硝唑，被認為和一系列神經癥狀有關，如頭暈、頭昏、共濟失調、外周神經癥狀（感覺異常、感覺混亂、感覺減退），較少發生驚厥。如果在本品應用過程中發生任何神經癥狀，應立即停藥。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前尚無孕婦患者使用替硝唑的安全有效性研究數據。因為本品可透過胎盤，迅速進入胎兒循環，因此妊娠3個月內應禁用。
動物實驗發現對老鼠仔胎以最大劑量2500mg/kg(按體表面積轉換，約6.3倍最大人體治療劑量)給藥，無胎盤毒性以及致畸作用。一項研究表明，在孕鼠母體給藥500mg/kg(按體表面積轉換，約2.5倍最大人體治療劑量)有較高的胎兒死亡率。母體給藥600mg/kg(按體表面積轉換，約3倍最大人體治療劑量)與新生幼鼠的發育無生物學相關性。雖然說動物實驗中潛在的致突變性和影響動物再生不一定預見人類的藥物反應，但是孕婦前三個月妊娠期服用替硝唑對母體和胎兒都是有潛在危險的。
本品給藥72小時后在乳汁中排泄，在乳汁中濃度與血中濃度相似，故哺乳期婦女應禁用。若必須用藥，應暫停哺乳，并在停藥3日后方可授乳。 - 【兒童用藥】
對于原蟲病的治療，對兒童使用僅限于3歲以上患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病。本品對治療3歲以下患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病的安全性和有效性暫未明確。
對于厭氧菌感染治療和預防手術后厭氧菌感染，本品尚無12歲以下兒童的可用數據。 - 【老年用藥】臨床研究沒有提供足夠的65歲以上老年患者服用替硝唑的數據，所以不能確定他們是否有別于年輕患者。一般來說，老年患者劑量需要謹慎確定，要考慮盡量減少肝、腎、心臟的損傷，和一些并發癥以及與其他治療藥物的相互作用。
- 【藥物相互作用】
以下是關于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學相關性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發生于替硝唑中。
1. 替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫醒：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫醒會出現精神病反應。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應該給近兩周內服用過雙硫醒的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
苯妥英、磷苯妥英：據報道，口服甲硝唑的同時靜脈注射苯妥英將導致苯妥英半衰期的延長和清除率的降低。甲硝唑并沒有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動力學。
環孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯合給藥時，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關的毒性反應。
2. 其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
消膽胺：有報道顯示消膽胺可降低甲硝唑21%的口服生物利用度。因此建議消膽胺和替硝唑單獨給藥，以降低對替硝唑口服生物利用度的潛在影響。
土霉素：據報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3. 實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過程中(NAD +??NADH)酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續的血液學異常現象。如果有必要重復治療，建議進行白細胞總數和分類計數。 - 【藥物過量】未見人類替硝唑藥物過量的相關報導。
藥物過量的治療：替硝唑過量無特異性解毒藥，因此，治療要對癥下藥。洗胃法可能有效。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時內消除。 - 【藥理毒理】
藥理作用
作用機制：替硝唑是抗原蟲藥和抗菌藥。替硝唑的硝基可被毛滴蟲的細胞提取物還原，還原產生的自由硝基具有抗原蟲活性。在體外試驗中，化學還原的替硝唑可釋放亞硝酸鹽，并造成純化的細菌DNA的損傷。另外，該藥可引起細菌細胞DNA堿基變化和哺乳動物細胞DNA鏈斷裂。替硝唑抗賈第蟲和阿米巴原蟲的作用機制尚不明確。
抗菌活性：細菌培養和藥敏試驗尚不能作為細菌性陰道炎的常規診斷方法。潛在細菌病原體、陰道加德納菌、活動彎曲桿菌屬或支原體藥敏試驗的標準方法尚未確立。已獲得了以下體外數據，但其臨床意義尚不明確。替硝唑對與細菌性陰道病有關的以下大多數病原體有體外活性：類桿菌屬、陰道加德納菌、普雷沃菌屬。替硝唑對大多數陰道乳酸菌未顯示抗菌活性。
抗原蟲活性：在體外和臨床感染中均證實替硝唑對以下原蟲有活性：陰道毛滴蟲、賈第蟲（也稱梨形鞭毛蟲）和阿米巴原蟲。尚無可用于臨床微生物實驗室的原蟲性寄生蟲的標準藥敏試驗方法。
耐藥性：尚未考察替硝唑對與細菌性陰道炎有關的賈第蟲、阿米巴原蟲或細菌的耐藥性。
交叉耐藥性：在體外，大約38%對甲硝唑敏感性下降的陰道毛滴蟲對替硝唑亦表現出敏感性下降。其臨床意義尚不明確。
毒理研究
重復給藥毒性：Beagle犬連續28天經口給予替硝唑100、300和1000mg/kg/天，在第18天高劑量因嚴重臨床癥狀降為600mg/kg/天。與給藥相關的反應表現為中、高劑量組雌雄動物胸腺萎縮和所有劑量組雄性動物前列腺萎縮。雌性動物的無明顯毒性反應劑量（NOAEL）為100mg/kg/天；雄性動物因在100mg/kg/天（以體表面積計，約為人最高治療劑量的0.9倍）劑量下產生輕微的前列腺萎縮而未能確定NOAEL。
遺傳毒性：在Ames試驗中，替硝唑對鼠傷寒沙門菌TA100株有致突變性，TA98株為陰性結果，TA1535、1537及1538株陽性和陰性結果均可見，肺炎克雷伯菌結果陽性。替硝唑CHL/CHO染色體畸變試驗結果陰性，小鼠微核試驗結果陽性。
生殖毒性：在一項60天給藥的生育力毒性試驗中，替硝唑在600mg/kg/天劑量（以體表面積計，約為人最高治療劑量的3倍）下可降低雄性大鼠生育力并導致睪丸組織損傷。300和600mg/kg/天劑量可影響精子形成。100mg/kg/天（以體表面積計，約為人最高治療劑量的0.5倍）為睪丸和精子形成的無明顯影響劑量。上述作用為5-硝基咪唑類藥物的特征。
妊娠小鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗結果顯示，替硝唑在最高劑量2500mg/kg（以體表面積計，約為人最高治療劑量的6.3倍）下未見胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在500mg/kg劑量（以體表面積計，約為人最高治療劑量的2.5倍）下可見胎仔死亡率略有升高。
替硝唑可透過胎盤屏障進入胎循環。替硝唑可在乳汁中排泄，其濃度與血清藥物濃度相似。
致癌性：據報道，甲硝唑（具有相關化學結構的硝基咪唑類藥物）對小鼠和大鼠有致癌性，對倉鼠未見致癌性。甲硝唑的幾項試驗顯示出小鼠肺、肝、淋巴腫瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的證據。尚無替硝唑在大鼠、小鼠或倉鼠致癌性試驗的報道。 - 【藥代動力學】
吸收：
本品口服后吸收迅速、完全。一項以健康成人志愿者為受試者的替硝唑片生物利用度研究表明，受試者空腹口服2g替硝唑，血藥濃度峰值時間(Tmax)為1.6 ±0.7小時，最大血藥濃度(Cmax)為 47.7(±7.5 μg/ml，72小時內的藥時曲線下面積（AUC）(AUC, 0-∝) 為901.6 ± 126.5 μg/hr/ml，半衰期（T1/2）是13.2±1.4h。體內濃度在24小時為14.3 μg/ml, 48小時內3.8 μg/ml，72小時內0.8 μg/ml。2.5～3天體內濃度達穩態。
本品與食物同時服入與空腹給藥相比，導致Tmax推遲2小時，Cmax大約降低10%，但是對AUC和T1/2無影響。
分布：
本品吸收后能迅速地進人到各組織和體液中，透過血腦屏障，廣布于全身。分布容積大約是50升，12%替硝唑與血漿蛋白結合。替硝唑透過胎盤屏障，透過乳汁排泄。
代謝：
替硝唑大部分在體內代謝，主要方式是氧化、水解、共軛結合。在血漿中大部分以原形存在，少量代謝為2-羥甲基代謝物。替硝唑通過CYP3A4完成生物轉化，體外代謝研究表明替硝唑濃度在75μg/mL 以上，不會抑制CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2D6、CYP2E1及 CYP3A4等酶的活性。
替硝唑與其他藥物的代謝相互作用暫不明確。
消除：
替硝唑的血漿半衰期大約是12～14小時。藥物經肝和腎排出。替硝唑在尿液中以原型（大約占給藥劑量的20%～25%）排出，大約12%的藥物在糞便中排出。
腎功能不全患者：
替硝唑在健康受試者和腎功能受損(CrCL≤ 22mL/min)患者中的藥代動力學無顯著差異。但是，通過血液透析，腎臟對替硝唑的消除率明顯增強；半衰期由12.0小時減少到4.9小時。
大約43%的體內替硝唑在血液透析的6小時中消除。
目前尚無常規腹膜透析患者的藥代動力學研究數據
肝功能不全患者：
沒有數據顯示肝功能受損患者的替硝唑藥代動力學。甲硝唑，同樣含有硝基咪唑類結構的相似藥物，有數個報道顯示，肝功能受損患者代謝消除率降低。 - 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【執行標準】《中國藥典》2010年版二部
如有問題可與生產企業聯系
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